后来，曹操被封为魏王，毛介也被提升为尚书仆射，仍然主管官吏的选任工作。当时，曹操在立谁为王太子的问题上犹豫不决。长子曹丕是五官中郎将和副丞相，经常协助曹操处理日常军国大事，在众人看来，理当立为王太子。可是，曹操特别宠爱文思敏捷的四子曹植。由于他迟迟不立太子，致使外界盛传曹操可能要废长立幼，曹丕忧心忡忡。毛介也十分忧虑，他向曹操密谏说：“废立太子，历来是关系国家兴亡的大事。前不久袁绍因嫡庶不分，导致袁谭、袁尚兄弟相攻，结果覆宗灭国。此事不可不慎，切不可废嫡立庶酿成骨肉相残的内乱。再说太子不立人心动荡，还请三思，早立为是。“曹操深以为然，不久便立曹丕为嗣。后来曹操大会群臣，在毛介起身如厕时，曹操一面目送着毛介的背影，一面对群臣说：“这个人就是古代所说的国家的司直，我的周昌啊！“司直是汉代辅佐丞相、检举不法的官职，周昌是汉初的御史大夫，曾力谏汉高祖刘邦想废太子一事，以忠直敢谏著称。曹操把毛介比作周昌和恪尽职守的司直，信任和赞誉之情溢于言表。