张居正的改革大业进行了十年之久，十年有多长呢？它可以让一个苟延残喘、弊病丛生的封建王朝成功续命；十年又有多短呢？它可以让一个意气风发的壮年能士转眼间青丝白雪、剑老无芒。十年之后的张居正，面对着他曾经梦寐以求的目标一一实现，也终于在自负和强势之下感到了掩藏不住的疲惫。这些年，繁重的公务和本身就急躁易怒的性格，给首辅大人的身体造成了巨大压力，只是要强的他从来没有将身体上的不足重视起来。
万历十年（公元1582年），案牍劳形的张居正陈疾发作，卧床不起。张大人这是得了什么病呢？经过太医诊断，症状是“肠胃受伤，浊气淤血，结积生块，易生便血”，说白了估计就是肠胃炎一类的病，并且引发了痔疮便血等症。在今天来看，这貌似也不是什么要命的大病，只要静养休息或许就可以恢复。但改革一线宵衣旰食的张大人怎能让痔疮这么一点小病阻碍了他的步伐呢？所以，勇毅而敢于冒险的他令医生给他割除病根。放到现在，这也没什么，不过就是个很小的外科手术而已，但在当时，由一个望闻问切的中医操刀上了手术台，割掉痔疮，临床经验如何还未可知晓，此决策确实太冲动。手术结果应该是不太理想，因为他术后一直没能如愿痊愈，疼痛让他不得不卧床休养，直到去世。而时刻操心着国家大事的张大人，不顾自己已是重疾缠身，依然放不下肩上的担子，在病床上仍旧不加停歇地处理各类政务，到了后来，实在是体力不支，来不及处置的问题积压如山，张居正望着他再也看不完的积案，不由得悲从中来，想他一生期盼改革复兴，刚见得一点起色，竟被这短暂的人生束缚了理想。根据仅有的史料记载，他的病到了后期可能就不是痔疮那么简单了，应该是最严重的肠病，现在也有医学界的研究者猜测是十二指肠癌之类的重症，让张居正多病齐发而送了命。