到了明朝末年，在北宋时人口就已经超过百万的开封，才勉强恢复增长到了三十多万人口。
就在开封似乎有所好转的时候，李自成却给了这座城市以致命一击。
从1641年至1642年，李自成三次率兵进攻开封，第二次进攻开封时，李自成为开封守城士兵射瞎了左眼，这使得他恼羞成怒，于是在第三次围攻开封时，李自成前后共围攻开封达五个月之久，并将开封城周边的麦子全部抢割，致使开封城内“升粟万钱，米贵如珠”，开封城内百姓甚至开始人吃人。
在被围城整整五个月之后，守卫开封的河南巡抚高名衡、推官黄澍和巡按御史史严云在接近绝望之下，无奈决定“决河灌城”以求自保，随后，明朝守军派兵凿开了朱家寨口大堤，当时，明军凿开的缺口不大，但李自成却干脆以牙还牙，决定将开封全城毁灭方才解恨。
于是，1642年农历九月，李自成派出几万士兵，扒开了开封城附近的黄河马家口大堤，随后黄河水直冲开封城，整个城内积水达10米多深，当时，开封城内尚有37万守城军民，李自成扒河冲击开封后，全城百姓有34万人死绝，最终仅有3万人幸免于难。