到了明朝末年,在北宋时人口就已经超过百万的开封,才勉强恢复增长到了三十多万人口。
就在开封似乎有所好转的时候,李自成却给了这座城市以致命一击。
从1641年至1642年,李自成三次率兵进攻开封,第二次进攻开封时,李自成为开封守城士兵射瞎了左眼,这使得他恼羞成怒,于是在第三次围攻开封时,李自成前后共围攻开封达五个月之久,并将开封城周边的麦子全部抢割,致使开封城内“升粟万钱,米贵如珠”,开封城内百姓甚至开始人吃人。
在被围城整整五个月之后,守卫开封的河南巡抚高名衡、推官黄澍和巡按御史史严云在接近绝望之下,无奈决定“决河灌城”以求自保,随后,明朝守军派兵凿开了朱家寨口大堤,当时,明军凿开的缺口不大,但李自成却干脆以牙还牙,决定将开封全城毁灭方才解恨。
于是,1642年农历九月,李自成派出几万士兵,扒开了开封城附近的黄河马家口大堤,随后黄河水直冲开封城,整个城内积水达10米多深,当时,开封城内尚有37万守城军民,李自成扒河冲击开封后,全城百姓有34万人死绝,最终仅有3万人幸免于难。