2006年6月15日，比尔·盖茨宣布将于2008年7月隐退，届时将会辞去首席软件设计师一职，也不再参与微软的管理事务。
在以首席软件设计师的身份在微软做完最后一件大事——Windows Vista操作系统的开发后，比尔·盖茨在2008年7月将这个职位移交给雷·奥茨，正式退出微软。他表示，离开微软并不表示今后对微软公司不闻不问，而是会继续关注微软的发展并在适当的时候提出一些意见。
比尔·盖茨曾说：“带着巨富而死，是一种耻辱。”退出微软的比尔·盖茨将集中全部精力投身于一向热衷的慈善事业。比尔·盖茨宣布，他将拿出他全部财富的98%，捐给自己创办的、以他和妻子的名字命名的“比尔和梅琳达盖茨基金会”，而留给子女的钱只有几百万美元。这笔慈善基金用于研究艾滋病和疟疾的疫苗，并为世界贫穷国家提供援助。微软的一名员工说：“毫无疑问，他的慷慨使得数十万人重获生命。”之后不久，在比尔·盖茨的影响下，“股神”巴菲特将375亿美元捐给了比尔·盖茨的基金会，前提是比尔·盖茨夫妇必须有一个致力于慈善事业。