1940年，日军大举侵入越南，昆明陷入危机，政府下令西南联大迁移到四川。就在去与留的争执中，“分校”的呼声也越来越强烈。实际上，北大要求“独立”并非由于传统的“自尊”，而是基于很多实际的利益，比如经费等问题。面对种种矛盾。1941年3月，梅贻琦在清华校务会议后决定“让售北大三千元美金”，并且在会议上规定了两个原则：第一，如果北大坚持分校，预算就按照三校分配，清华将对北大负全部的责任。第二，如果清华向西南联大拨出80万应急费用，那么西南联大多出的80万将作为补助给各校人员的费用，清华也应该按照比例得到相同的费用。很快，教育部经过研究提出了折中的方案：由清华借款五十万补助联大，用作研究的费用，三校按照比例分配支用。梅贻琦代表的清华接受了这个方案。至此，西南联大上空的乌云终于开始渐渐散开，三校联合体制步入稳定。
梅贻琦在西南联大团结了很多专家学者，让联大在物质生活很困难的情况下仍然能够烽火相传，这一时期，也造就了不少杰出的人才。据统计，在1948年的全国中央研究院院士一共有61人，而西南联大拥有院士头授的教师就有27人之多。
八年抗战中，西南联大能够团结发展，梅贻琦可谓功不可没。提倡民主作风的梅贻琦喜欢说“吾从众”。在处理很多具体的问题时，梅贻琦非常注重调节三校的关系，比如解决老师的生活困难问题。工学院的清华老师组织了“清华服务社”，开展生产和勘察等业务，并且把赚来的收益补助给清华、北大、南开的困难师生。很多西南联大的老师在回忆那段艰难岁月时，都对三校的合作精神大为赞美。郑天挺先生曾说：“西南联大的八年时间里，最值得珍贵的就是师生之间团结、友爱的感情。不止是老师和老师之间，学生和学生之间，学校和学校之间也都是如此。”