刘秀从前并不为人重视，他的才能在这段混战中逐渐展现了出来。刘玄称帝使得王莽震惊，他迅速调集了43万人，命司空王邑和司徒王浔率领，前往镇压。莽军首先与刘秀带领的起义军相遇。刘军本身粮草不多，又见敌人多自己几倍，将领们便生胆怯，不敢打，都跑回了昆阳城。刘秀向将领们冷静地分析了目前的形势和前景，说如果打还有胜的希望，如果逃，则只会被分散各个击破，死路一条。他的话使得动摇的军心很快稳定了下来，然后刘秀又提出了自己的作战措施，得到了大家的一致认同。当时昆阳城中只有八九千人，刘秀让将领们把城外的军队都带入城中，统一调度。刘秀亲自率领一千多人当前锋，奋勇杀敌。由此士气大振，人人争着杀敌。而莽军仗着人多，十分轻敌。最终莽军大败，王邑被杀，王浔仅带着几千人逃回洛阳。
昆阳一战，刘秀展露锋芒，王莽政权也由此彻底走向覆灭。海内豪杰并起，起义如火如荼，他们纷纷接受更始皇帝的年号。然而拥立刘玄的将领们，看到刘、刘秀兄弟威名渐起，深感不安，就劝刘玄早除刘秀兄弟。就连与刘秀兄弟一同起事的李秩，也转投新贵。刘玄就借机杀了刘等人，而刘秀见情况不妙，赶紧跑去请罪，并且不为哥哥举丧，对更始皇帝也毫无怨怼之言。这使得刘玄不好找借口杀他，反而有些惭愧，便拜他为破虏大将军，封武信侯。其实刘秀每至夜深人静时就为兄长之死默默伤怀。刘秀回到宛城并受封武信侯后不久，就迎娶了他心怡多年的新野美女阴丽华。这一年，他29岁。