建文四年（公元1402年），有建文帝处罚过的太监到燕军中告密，申言南京城中空虚，防守兵力薄弱，可以攻取。朱棣听说，慨然说：“年年打仗，什么时候是个头？应该尽全部之力决一死战，不能再回头了。”于是十二月再次出师，欲倾全部兵力，直捣南京。
四月，燕军在馆陶渡过黄河，平安派四万骑兵从背后进攻燕军，被燕军击败。紧接着又与平安、何福带领的大军会战。两军混战中，燕军几次危亡都有惊无险，最终战胜平安、何福大军，活捉平安、陈晖以下明军将领三十七人，何福逃走。
五月燕军接连攻下泗州、盱眙，进逼扬州，驻军江北。朱允炆派朱棣的堂姐庆成郡主来到朱棣军中，请求割地而和，被朱棣拒绝了。
六月，江防都督佥事陈瑄带领水师叛变，归附燕军。朱棣组织盛大的仪式，祭奠长江，事后，从瓜州渡过长江。盛庸带领海船来攻击燕军，被燕军击败，燕军轻而易举地占领镇江。大军进至龙潭时，建文帝派大臣和诸王前来议和，被朱棣拒绝。进至金川门，谷王朱橞与李景隆开金川门投降燕军，南京自此陷落。
关于朱允炆的下落，有说他化装逃走的，也有说他自焚而死的。朱允炆的行踪在历史上是一个未解之谜，其中头绪众多，错综复杂，要分析起来，需要更多的篇幅，不在本文探讨范围之内。